BFU2012-30770
Financiado
ANALISIS ESTRUCTURAL DEL DOMINIO TERMINAL 3'X DEL ARN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C. IDENTIFICACION DE NUEVOS LIGANDOS ORGANICOS DE ARN CON ACTIVIDAD ANTIVIRAL.
LA REGION TERMINAL 3X DEL ARN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ESTA FUERTEMENTE CONSERVADA, ES ESENCIAL PARA LA REPLICACION Y MODULA LA TRANSICION ENTRE LOS PROCESOS DE REPLICACION, TRADUCCION Y POSIBLEMENTE EMPAQUETAMIENTO DEL...
LA REGION TERMINAL 3X DEL ARN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ESTA FUERTEMENTE CONSERVADA, ES ESENCIAL PARA LA REPLICACION Y MODULA LA TRANSICION ENTRE LOS PROCESOS DE REPLICACION, TRADUCCION Y POSIBLEMENTE EMPAQUETAMIENTO DEL ARN VIRAL. SIN EMBARGO, LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE ESTE MOTIVO Y LOS MECANISMOS POR LOS QUE EJERCE SU FUNCION SON DESCONOCIDOS. EL PRIMER OBJETIVO DEL PROYECTO ES LA CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y MECANISMO FUNCIONAL DEL DOMINIO 3X MEDIANTE UNA COMBINACION DE EXPERIMENTOS DE ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR, MUTAGENESIS DIRIGIDA Y ENSAYOS CELULARES DE REPLICACION. ESTE ESTUDIO APORTARA INFORMACION ACERCA DE COMO ESTA ESTRUCTURA CONTRIBUYE A REGULAR EL CICLO DE VIDA DEL VIRUS, Y PODRIA FACILITAR EL DISEÑO DE NUEVOS AGENTES ANTIVIRALES. LA SEGUNDA PARTE DE LA PROPUESTA SE CENTRA EN LA BUSQUEDA DE COMPUESTOS ORGANICOS DE BAJO PESO MOLECULAR CAPACES DE ACTUAR SELECTIVAMENTE SOBRE ESTRUCTURAS CONSERVADAS FORMADAS POR LOS ARN DEL VHC Y DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 (VIH-1). ESTOS Y OTROS ARN ESTRUCTURADOS CONSTITUYEN DIANAS TERAPEUTICAS PARTICULARMENTE PROMETEDORAS, POR LO QUE ES IMPORTANTE IDENTIFICAR MOLECULAS SINTETICAS QUE PUEDAN RECONOCERLAS ESPECIFICAMENTE. EL BUCLE INTERNO IIA FORMA PARTE DEL SITIO INTERNO DE ENTRADA AL RIBOSOMA (IRES) DEL VHC. ESTE BUCLE ADOPTA UNA ESTRUCTURA ACODADA QUE PERMITE UNA INTERACCION OPTIMA ENTRE EL IRES Y LA SUBUNIDAD RIBOSOMICA 40S DURANTE EL INICIO DE LA SINTESIS DE LA POLIPROTEINA VIRAL. CON EL FIN DE ENCONTRAR COMPUESTOS CAPACES DE MODIFICAR LA GEOMETRIA DEL BUCLE IIA E INHIBIR DE ESTE MODO LA REPLICACION DEL VHC, PROPONEMOS UTILIZAR UNA ESTRATEGIA EFICIENTE BASADA EN COMBINAR METODOS DE CRIBADO VIRTUAL CON UN EXPERIMENTO DE TRANSFERENCIA DE ENERGIA POR RESONANCIA DE FLUORESCENCIA (FRET). EL PASO DE CRIBADO SE BASARA EN UN FARMACOFORO DEFINIDO POR LIGANDOS ACTIVOS, MIENTRAS QUE EL EXPERIMENTO FRET DETECTARA ESPECIFICAMENTE CUALQUIER CAMBIO EN EL ANGULO INTER-HELICOIDAL IMPUESTO POR EL BUCLE. EL TERCER OBJETIVO DE LA PROPUESTA TIENE QUE VER CON LA PROTEINA REV Y SU SITIO DE UNION RRE EN EL ARN DEL VIH-1, UNA DIANA IMPORTANTE PARA LA QUIMIOTERAPIA DE ESTE VIRUS. HEMOS DISEÑADO RACIONALMENTE LIGANDOS TERFENILICOS QUE MIMETIZAN LA ALFA-HELICE DE UNION A RRE DE REV, Y QUE SON CAPACES DE BLOQUEAR LA INTERACCION RRE-REV AL UNIRSE SELECTIVAMENTE AL BUCLE RRE. ASIMISMO, HEMOS IDENTIFICADO UN CONJUNTO DE INHIBIDORES DE LA INTERACCION RRE-REV MEDIANTE EL CRIBADO EXPERIMENTAL DE UNA COLECCION DE 11000 COMPUESTOS ORGANICOS. PROPONEMOS ESTUDIAR ESTE CONJUNTO DE INHIBIDORES ASI COMO UNA GENERACION MEJORADA DE MIMETICOS DE REV, PARA CUYO DISEÑO SE TENDRAN EN CUENTA ESTRUCTURAS CRISTALINAS DE REV RECIENTEMENTE DESCRITAS. LA AFINIDAD POR EL BUCLE RRE Y LAS CONSTANTES DE INHIBICION RRE-REV DE ESTAS MOLECULAS SE DETERMINARAN MEDIANTE EXPERIMENTOS DE FLUORESCENCIA, Y LA CAPACIDAD DE LOS INHIBIDORES MAS POTENTES DE BLOQUEAR LA REPLICACION DEL VIRUS HIV-1 SE EVALUARA MEDIANTE UN ENSAYO CELULAR.
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
115K€
Líder del proyecto
FUND UNIVERSIDAD CATOL VCIA S VTE MARTI
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