PID2020-113124RB-C22
Financiado
ALTERACIONES DEL DESARROLLO NEURONAL EN CELULAS PLURIPOTENTES HUMANA HPRT DEFICI...
LA DEFICIENCIA CONGENITA DE LA ACTIVIDAD DEL ENZIMA HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (HPRT) OCASIONA HIPERURICEMIA E HIPERURICOSURIA ACOMPAÑADAS DE UN ESPECTRO CONTINUO DE MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS, QUE DEPENDEN DE...
LA DEFICIENCIA CONGENITA DE LA ACTIVIDAD DEL ENZIMA HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (HPRT) OCASIONA HIPERURICEMIA E HIPERURICOSURIA ACOMPAÑADAS DE UN ESPECTRO CONTINUO DE MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS, QUE DEPENDEN DE LA GRAVEDAD DEL DEFECTO ENZIMATICO. EN SU FORMA MAS SEVERA, O ENFERMEDAD DE LESCH NYHAN, LOS PACIENTES PRESENTAN UN DISTONIA SEVERA GENERALIZADA QUE OCASIONA UNA GRAVE DISCAPACIDAD Y UNA CONDUCTA AUTO AGRESIVA, QUE INCLUYE MORDEDURA DE DEDOS Y LABIOS, Y LES INDUCE A AUTOLESIONARSE. EL TRATAMIENTO ACTUAL SE LIMITA A LA SOBREPRODUCCION DE ACIDO URICO Y, GRACIAS A SU EFICACIA, LA ESPERANZA DE VIDA HA AUMENTADO LLEGANDO A ALCANZAR LA TERCERA O CUARTA DECADA DE LA VIDA. SIN EMBARGO, SUS CONDICIONES DE VIDA SE VEN ENORMEMENTE DETERIORADAS POR LA DISCAPACIDAD MOTORA Y POR LA ALTERACION DEL COMPORTAMIENTO QUE LES OBLIGA EN MUCHOS CASOS A ESTAR PERMANENTEMENTE SUJETOS PARA EVITAR LAS AUTOLESIONES. LA BUSQUEDA DE NUEVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS FARMACOLOGICAS O DE TERAPIA GENICA, VA LIGADA AL CONOCIMIENTO DE LA FISIOPATOLOGIA DE LAS MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS LO CUAL ES EL OBJETIVO FINAL DE NUESTRO ESTUDIO. LOS ESTUDIOS DE IMAGEN Y LAS AUTOPSIAS NO MUESTRAN NINGUNA ALTERACION EN EL CEREBRO DE LOS PACIENTES. UNICAMENTE MEDIANTE ANALISIS COMPUTACIONAL DEL VOLUMEN DE DIFERENTES REGIONES DEL CEREBRO SE HA DETECTADO EN LOS PACIENTES UNA DISMINUCION SIGNIFICATIVA DE LOS VOLUMENES INTRACRANEAL Y CEREBRAL. ESTE ANALISIS SUGIERE QUE LA DISMINUCION DE TAMAÑO SE DEBE A UN DEFECTO EN EL DESARROLLO CEREBRAL MAS QUE A UN PROCESO DEGENERATIVO. AL IGUAL QUE OTROS DEFECTOS ENZIMATICOS CARACTERIZADOS POR LA ACUMULACION TOXICA DEL SUBSTRATO DE LA ENZIMA ANORMAL O DE METABOLITOS INTERMEDIARIOS, LA DISMINUCION DE REUTILIZACION CAUSADA POR LA DEFICIENCIA DE HPRT OCASIONA UN EXCESO DE EXCRECION DE LAS BASES NO RECICLADAS, FUNDAMENTALMENTE DE HIPOXANTINA, SIN DEFICIENCIA DE OTRAS PURINAS, POR EL AUMENTO COMPENSATORIO DE LA SINTESIS DE NOVO. ESTE ULTIMO ES ADEMAS CAUSANTE DE UN AUMENTO DEL METABOLITO INTERMEDIARIO 5-AMINO-IMIDAZOL-4-CARBOXAMIDA-1-BETA-DRIBOFURANOSIDO (AICAR) (PRECURSOR DE ZMP) DETECTADO EN EXCESO TANTO EN SANGRE DE PACIENTES COMO EN EL CEREBRO DE RATONES HPRT DEFICIENTES. AMBAS SUBSTANCIAS, EN CANTIDADES EXCESIVAS, PODRIAN AFECTAR EL NORMAL DESARROLLO CEREBRAL. DESGRACIADAMENTE, LOS MODELOS ANIMALES DE RATA O RATON NO REPRODUCEN LAS ALTERACIONES NEUROLOGICAS NI DE COMPORTAMIENTO LO QUE NOS LLEVA AL EMPLEO DE MODELOS CELULARES HUMANOS. EN ESTE PROYECTO, GENERAREMOS, POR CRISPR-CAS9, DISTINTAS LINEAS CELULAR PLURIPOTENTE HUMANAS HPRT DEFICIENTE, PARA ESTUDIAR EN ELLAS EL EFECTO DE LA DEFICIENCIA SOBRE LA DIFERENCIACION NEURONAL. ESTUDIAREMOS LAS ALTERACIONES INDUCIDAS EN LA DIFERENCIACION NEURONAL DE LAS CELULAS PLURIPOTENTE HPRT DEFICIENTES GENERADAS, Y EL PAPEL DE LA ACUMULACION DE HIPOXANTINA Y AICAR EN ESTE PROCESO. CUANTIFICAREMOS LOS NIVELES DE NUCLEOTIDOS, PURINAS, Y LAS ACTIVIDADES AMPK Y ADSL EN LAS CELULAS HPRT DEFICIENTES. ABORDAREMOS SI LAS ALTERACIONES OBSERVADAS EN LAS CELULAS DEFICIENTES PUEDEN REDUCIRSE MEDIANTE UN SUPLEMENTO DE ACIDO FOLICO O MEDIANTE EL TRATAMIENTO CON APTAMEROS DE ZMP. ADEMAS, OBTENDREMOS LINFOCITOS DE PACIENTES PARA SU ESTUDIO EN COLABORACION CON EL GRUPO DEL INVESTIGADOR COORDINADOR. PRT\DESARROLLO\AUTOMUTILACION\DISTONIA\LESCH NYHAN
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
119K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA. HO...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
4M
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