Descripción del proyecto
LAS ULCERAS DIABETICAS REPRESENTAN UN AREA DE CRECIENTE PREOCUPACION POR LAS PROPORCIONES EPIDEMICAS DE LA INCIDENCIA DE LA DIABETES, LA CICATRIZACION DE HERIDAS EN LA PIEL ES UN PROCESO COMPLEJO Y ORQUESTADO QUE IMPLICA LA INTERACCION DE NUMEROSOS TIPOS DE CELULAS, ASI, LA CICATRIZACION NORMAL DE UNA HERIDA REQUIERE LA ACCION DE LOS QUERATINOCITOS Y FIBROBLASTOS Y LA MIGRACION O INVASION DE CELULAS INFLAMATORIAS PARA I) ELIMINAR RESTOS CELULARES Y BACTERIAS DE LA HERIDA; II) PARA REGULAR LA SINTESIS DE PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Y III) FAVORECER LA ANGIOGENESIS Y VASCULOGENESIS, DESPUES DE UNA LESION, EL DAÑO VASCULAR INDUCE UN PROCESO HIPOXICO, QUE A SU VEZ ESTA INCREMENTADO POR LA RAPIDA AFLUENCIA DE CELULAS INFLAMATORIAS Y MESENQUIMALES CON ALTAS DEMANDAS METABOLICAS DE OXIGENO, EL DEFECTO EN CUALQUIERA DE ESTOS PROCESOS RESULTA EN LA CICATRIZACION RETARDADA O ABERRANTE, Y UN DETERIORO DE LA RESPUESTA A LA HIPOXIA CONTRIBUYE A LA FALTA DE CICATRIZACION DE HERIDAS EN DIABETES, LA INDUCCION Y ESTABILIZACION DE HIF-1 ALFA ES CRUCIAL PARA INDUCIR EL PROCESO DE ANGIOGENESIS INCLUSO EN CONDICIONES DE NORMOXIA Y NUEVOS HIPOXIMIMETICOS COMO LOS INHIBIDORES DE PHD2 SE ESTAN DESARROLLANDO PARA EL TRATAMIENTO DE ULCERAS EN DIABETICOS, ADEMAS SE HA DEMOSTRADO TAMBIEN QUE LA ESTABILIZACION FARMACOLOGICA DE HIF-1 ALFA PREVIENE CONTRA EL DESARROLLO DE LA OBESIDAD Y DISFUNCION METABOLICA EN MODELOS MURINOS,LOS FITOCANNABINOIDES SON ENTIDADES QUIMICAS CON ACTIVIDADES PLEIOTROPICAS QUE PRESENTAN UN UN EXCELENTE PERFIL TOXICO-FARMACOLOGICO, FITOCANNABINOIDES MAYORITARIOS COMO EL DELTA-9-TETRAHYDROCANNABINOL (THC) Y EL CANNABIDIOL (CBD) HAN SIDO INVESTIGADOS AMPLIAMENTE EN DIFERENTES MODELOS PRECLINICOS DE ENFERMEDADES CRONICAS Y NEURODEGENERATIVAS, EN ESTE PROYECTO SE PROPONE INVESTIGAR LOS EFECTOS DE UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DERIVADOS DEL FITOCANNABINOIDE NO PSICOTROPICO CBD SOBRE LA REGULACION DEL HIF-1 ALFA (ESTABILIZADORES E INHIBIDORES), EN PRIMER LUGAR HAREMOS UN CRIBADO DE ACTIVIDAD SOBRE HIF-1 ALFA (ESTABILIZACION; ACTIVIDAD HIPOXIMIMETICA) EN DIFERENTES TIPOS CELULARES (QUERATINOCITOS, FIBROBLASTOS, MACROFAGOS Y CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES) Y SOBRE OTRAS DIANAS (PPAR GAMMA, CB1 Y CB2) PARA SELECCIONAR COMPUESTOS CON ACTIVIDADES ESPECIFICAS, LOS MECANISMOS DE ACCION DE LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS SERAN ESTUDIADOS EN DETALLE PARA IDENTIFICAR LAS DIANAS MOLECULARES SOBRE LA RUTA DE HIF-1 ALFA, SOBRE LA POLARIZACION DE MACROFAGOS M2 Y ANGIOGENESIS, LA EFFICACIA IN VIVO SE INVESTIGARA EN MODELOS ANIMALES DIABETICOS DE CICATRIZACION DERMICA Y EN MODELOS ANIMALES DE SINDROME METABOLICO, POR LO TANTO, EL OBJETIVO PRINCIPAL DEL PROYECTO ES EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS BASADAS EN DERIVADOS DE CDB CAPACES DE REGULAR LA RUTA DE HIPOXIA Y QUE PUEDEN SER EFICACES PARA PATOLOGIAS TAN DIVERSAS COMO EL PIE DIABETICO, LA OBESIDAD Y EL SINDROME METABOLICO, CANNABINOIDES\HIPOXIA\PDHS\HIF-1\CICATRIZACIÓN\DIABETES\ANGIOGÉNESIS